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离心萃取器提取氢化可的松的工业试验研究

    氢化可的松是一种常用的皮质激素类药物，临床用途很广泛，主要用于治疗肾上腺功能不足，自身免疫性疾病，变态反应性疾病，以及急性白血病、眼炎及何杰金氏病，也用于某些严重感染所致的高热综合治疗等。其现行的生产工艺有合成和发酵两种，中国采用的是传统的发酵工艺，并用溶剂萃取法来提取发酵后生成的氢化可的松，所用的萃取剂是醋酸丁酯或醋酸异丁酯，流程为多级错流形式，所用的设备是带有搅拌的金属罐。这一工艺所存在的主要问题是设备较陈旧，萃取剂耗量大，萃取效果较差等。因此，针对氢化可的松的生产，开发新的连续逆流提取工艺并引进高效的生产设备是很有必要的。环隙式离心萃取器是依靠离心力来完成两相混合液分相的，相对于重力萃取设备（如设备澄清槽，萃取塔等）具有许多显著优点^[2，3]。这里选取醋酸丁酯为萃取剂，以自制的环隙式离习萃取器为主体设备，对提取氢化可的松进行了工业试验研究。

一、环隙式离心萃取器简介

    环隙式离心萃取器是一种新型的高效液-液萃取设备。其工作原理和工作过程见文献^[4，5]，它具有生产能力大，存留量小，两相接触时间短，适应流比范围宽，传质效率高，设备紧凑，占用厂房面积小，操作和维修简单，特别适用于处理两相密度差小、粘度大和易乳化的体系，并且可以单台运行，台数不限，开车停车方便，停车后不破坏稳态、易实现在线分析和自动控制等。

二、工厂现行氢化可的松的生产工艺

    工厂现行的氢化可的松生产工艺流程如图2所示：

                                      醋酸丁酯

                                        ↓

两种

—→

                            发酵液                   萃取液                         粗品     成品

        发酵5m³→过滤——→六次错流提取——→减压浓缩结晶→过滤—→精制—→

—→

原料

                       ↓                ↓                           ↓

                      菌丝             萃取液                      结晶母液

    图 2 工厂现行氢化可的松生产工艺流程图

    生产中每批发酵液体积为5m³，加入原料12.5 kg。提取工段为六级错流萃取，每级醋酸丁酯用量与发酵液的体积为[V（O）：V（A）]分别为0.2:1、0.2:1、0.2:1、0.1:1、0.1:1、0.1:1，其中，最后两级的出口醋酸丁酯用于下一批发酵液的提取，故提取工段醋酸丁酯总耗量与发酵液的体积比为0.7:1。岗位氢化可的松粗品收率从投料开始计算，例如：处理一批发发酵液后，结晶得到氢化可的松粗品为M kg，则该批号的收率ρ为：

    ρ=M/12.5×100%（M：某一数值）

    生产中，氢化可的松粗品的质量指标为粗品的熔点，粗品熔点在195℃以上者为合格。

三、萃取平衡试验

    按不同体积比把醋酸丁酯与发酵液分别加入液体快速混合器，充分混合5min后立即离心分相，测出两相中氢化可的松的质量浓度，求得分配系数D。

    表1给出了不同相比条件下的理论级数，表2给出了逆流萃取流程与现行的错流萃取流程的比较，两者的发酵液初始质量浓度都以 2g/L计。通过表2可得出，把错流萃取流程改为逆流萃取流程，工艺更合理、先进，在相同系数，较少萃取剂用量的条件下，达到较好的萃取效果。

   表 1 体积比与理论级数

       表 2 逆流萃取流程与错流萃取流程的比较

四、台架实验

    4.1 试验部分

    台架试验的主体设备为D20隙式离心萃取器，用6台组成6级串联逆流萃取流程，如图5所示。试中流量控制通过高位槽及转子流量计来实现，转达速用SZG-1型光电转速表及调压器监控。

    ←    —　　—　　—　　—　　—　　←

         1      2       3         4         5        6

    →    —　　—　　—　　—　　—　　→

  ←醋酸丁酯流动方向    发酵液流动方向→ 

图 5 台架试验流程图

    台架试验共进行了5个批号，每批处理发酵液23.5 L。试验工艺条件为：醋酸丁酯流量为10 mL/min，发酵液流量为45 mL/min，转速为3 400～4 200 r/min。

    4.2 试验结果

    台架试验中氢化可的松粗品收率及熔点如表3所示。其中，收率计算以发酵液体积23.5 L为基准，生产中每批发酵液总体积5m³，投料量为12.5 kg，则23.5 L发酵液中投料量为58.75 g，以5～6批台架试验结果为例，试验中实收氢化可的松粗品40.0 g，则收率为68.1%。表3中所列熔点一项，为氢化可的松粗品质量指标，生产中产品熔点≥195℃的为合格。

    表 3 台架试验收率及质量指标

    从表3可得出，台架试验氢化可的松的收率超过工厂现行生产岗位的收率指标，质量均达到生产要求，这表明用环隙式离心萃取器来提取氢化可的松的生产工艺优于工厂现行的生产工艺。

    在整个实验过程中，环隙式离心萃取器运行稳定，在正常操作状态下，两相流动状况良好，出口液无明显夹带。

五、工业试验

    本工业试是在某一厂家完成的。为了提高氢化可的松的收率，采用了8台D230环隙式离心萃取器组成串联逆流萃取流程进行试验，试验系统与台架试验的相同，试验条件是：醋酸丁酯流量为1 m³/h，发酵液流量为 2 m³/h，初始质量浓度为 2.04 g/L，转速为 2 000 r/min。

    经多次批号的试验结果表明，采用环隙式离心萃取器提取氢化可的松的收率比厂家现行生产工艺的收率要提高2%。而且，改进后生产工艺采用的体积比[V（O）：V（A）]为0.5:1，改进前采用的体积比是0.7:1，因此，醋酸丁酯的用量可减少，相应的能耗也降低了。在整个工业试验过程中，D230环隙式离心萃取器运行稳定。

    当发酵液发生染菌时，以5 m³/h的发酵液为例，厂家现行的生产工艺不能提取到氢化可的松的产品，为此，用环隙式离心萃取器进行了处理染菌发酵液的试验，结果表明，用环隙式离心萃取器可提取到2.5 kg以上的氢化可的松产品，这是环隙式离心萃取器的一个很大的优点。

六、结论

    通过以上实验可得出以下结论：

    （1）把错流萃取流程改为连续逆流萃取流程，工艺更合理、先进，做到在相同级数，较少萃取剂耗量的条件下，达到较好的萃取效果。

    （2）台架试验结果表明，用环隙式离心萃取器从发酵液中连续逆流提取氢化可的松的工艺流程具有先进性，氢化可的松粗品收率超过工厂现行生产岗位的收率指标，质量达到生产要求。

    （3）工业试验结果表明，与工厂现行的生产工艺相比，采用环隙式离心萃取器来提取氢化可的松，其收率可提高2%，同时，减少了萃取剂的耗量，降低了能耗，还可从染菌的发酵液中提取到氢化可的松产品，而且，设备长时间运行正常稳定，开停车方便，停边不破坏稳态，实现了连续化生产。

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